La kisspeptina è stata scoperta nel 1996. La sua importanza fisiologica è diventata evidente quando gli scienziati hanno scoperto che la kisspeptina funziona legandosi e attivando il suo recettore, KISS1R. La via di segnalazione KISS1R è considerata un importante regolatore a monte dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Gli studi hanno dimostrato che la somministrazione continua di kisspeptina può ripristinare la secrezione pulsante dell'ormone luteinizzante, suggerendo che il KISS1R a monte potrebbe essere un bersaglio migliore per il trattamento delle malattie riproduttive. La somministrazione di KP-10 ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dei disturbi riproduttivi in modelli animali, ma questo ligando endogeno viene facilmente degradato metabolicamente. Pertanto, lo sviluppo di agonisti più efficaci e stabili mirati a KISS1R è un obiettivo di ricerca attuale. Per superare la degradazione e la rapida eliminazione della kisspeptina nel corpo, i chimici medicinali hanno sviluppato analoghi della kisspeptina-10 come TAK-448. Questi composti mostrano una migliore attività biologica e una durata d’azione più lunga rispetto alla kisspeptina.
Questo studio ha scoperto il ruolo critico del circuito periferico di KISS1R nell'attivazione del recettore. Questa scoperta è stata confermata da simulazioni di dinamica molecolare e studi di mutazione funzionale. Lo studio ha rivelato il motivo per cui TAK-448 è superiore a KP-10 in termini di efficienza di attivazione, fornendo una base per l'ottimizzazione razionale degli analoghi di KP-10. Inoltre, la regione TM6 di KISS1R mostra una deviazione angolare unica sul lato mediale del recettore rispetto ad altri recettori accoppiati a Gq. Questa è una caratteristica sorprendente nell'accoppiamento di KISS1R con le proteine Gq. Inoltre, lo studio ha proposto l'importanza della regione del recettore TM5-ICL3-TM6 nell'accoppiamento Gq a valle. KP-10 e TAK-448 adottano conformazioni simili nella tasca di legame del ligando di KISS1R. Le loro modalità di legame rivelano che residui specifici hanno effetti importanti sul riconoscimento dei ligandi e sull'attivazione dei recettori.
Gli studi strutturali di cui sopra gettano le basi per esplorare il meccanismo molecolare del riconoscimento del ligando del peptide KISS1R, dell'attivazione del recettore e del suo accoppiamento con la proteina Gq. Questi risultati della ricerca strutturale e funzionale forniscono informazioni sulle sfide nei campi della riproduzione e del trattamento del cancro.
