Nnmtiè un potente inibitore della nicotinamide N-metiltransferasi (NNMT) (ic 50=1. 2 μm) che si lega selettivamente ai residui di sito di legame del substrato NNMT. NNMTI promuove la differenziazione del mioblasto in vitro e migliora la capacità di fusione e rigenerazione delle cellule staminali muscolari nei topi anziani.

NNMTi

Nnmtiè stato implicato in vari processi metabolici e patologici, tra cui obesità, cancro, diabete e disturbi neurologici, rendendo i suoi inibitori critici per lo sviluppo terapeutico.

NNMT FUNCTION

La scoperta diNnmtideriva dagli sforzi per colpire le vie di metilazione metabolica e aberrante disregolata. In molti tumori è stata osservata un'elevata attività di NNMT, tra cui tumori mammari, pancreatici e polmonari, dove contribuisce alla crescita del tumore e alla resistenza all'apoptosi. Allo stesso modo, la sovraespressione di NNMT nel tessuto adiposo è associata alla resistenza all'insulina correlata all'obesità. Riconoscendo queste associazioni, i ricercatori hanno iniziato a sviluppare inibitori della NNMT per ripristinare l'equilibrio metabolico normale e lenta progressione della malattia.

In vitro

Nnmti (10-30 μm; 96 ore) ha prodotto un aumento dipendente dalla concentrazione nella differenziazione dei mioblasti nei mioblasti C2C12. 30 μM NNMTI ha prodotto nuclei miotubi positivi al 18% MHC, che è stato un aumento del 45% della differenziazione dei mioblasti rispetto ai mioblasti differenziati non trattati (nuclei miotubi positivi al 12% MHC).

DMSO: 20,83 mg/ml (72,80 mm; ultrasuoni e riscaldamento e calore a 60 gradi)

H2O: 2,27 mg/ml (7,93 mm; ultrasuoni e riscaldamento e calore a 60 gradi)

NNMTi TEST 1

In vivo

Nnmti (iniezione sottocutanea; 5 mg/kg e 1 0 mg/kg; 2 settimane, 1 settimana prima dell'infortunio e 1 settimana dopo l'infortunio) hanno avuto un effetto sulla rigenerazione del muscolo post-infortunio, aumentando l'incidenza di proliferazione/attivo di 6 0% e 75% a 5 mg/kg e 10 kg, rispettivamente. Il numero relativo di fibre con Edu+ Myonuclei è aumentato del 40% e del 48% a 5 mg/kg e 10 mg/kg di trattamento NNMTI, rispettivamente. Il rapporto di probabilità di Myonuclei fuso di controllo era 0,58 e 0,53 volte quello delle dosi basse e alte di NNMTI, rispettivamente.
NNMTI (iniezione sottocutanea; 10 mg/kg; 1 settimana) non ha prodotto tossicità sistemica nei topi e i livelli di glucosio, colesterolo, proteina plasmatica e elettroliti non differivano tra controllo e campioni trattati con NNMTI nei topi. La somministrazione giornaliera ripetuta di NNMTI per 1 settimana dopo la lesione non ha avuto una tossicità sistemica avversa o effetti comportamentali nei topi anziani.

NNMTi TEST 2

1. Inibire la proliferazione del tumore e migliorare l'efficacia dei farmaci
In oncologia, gli inibitori della NNMT hanno dimostrato il potenziale per inibire la proliferazione del tumore e migliorare l'efficacia dei farmaci chemioterapici esistenti negli studi preclinici. Disprezzando la via di metilazione mediata da NNMT, questi inibitori compromettono il metabolismo energetico e l'adattamento epigenetico delle cellule tumorali.

2. Migliorare la sensibilità all'insulina
In termini di disturbi metabolici, i composti NNMTI sono stati studiati per la loro capacità di migliorare la sensibilità all'insulina e promuovere la perdita di peso, affrontando così le cause della radice del diabete di tipo 2 e dell'obesità.

3. Expected per ritardare la neurodegenerazione
Sta emergendo come un promettente farmaco candidato nella ricerca sulla malattia neurodegenerativa. NNMT è stato implicato nella patogenesi delle malattie di Alzheimer e Parkinson influenzando lo stato di metilazione cellulare e lo stress ossidativo. Regolando l'attività NNMT, i ricercatori sperano di sviluppare nuovi interventi per rallentare la neurodegenerazione e migliorare la resilienza neuronale.

4.Sped per supportare i piani di trattamento personalizzati in futuro
Lo sviluppo di inibitori NNMT ha anche stimolato l'interesse per le applicazioni diagnostiche. Livelli elevati di NNMT nei fluidi biologici sono considerati potenziali biomarcatori per il cancro e i disturbi metabolici. Pertanto, i composti NNMTI potrebbero svolgere un ruolo nelle strategie terapeutiche e diagnostiche, supportando un approccio più personalizzato al trattamento.

I prodotti per piccole molecole sono preparati principalmente con DMSO o acqua. Se è necessaria la sterilizzazione, si consiglia di filtrare la soluzione di lavoro diluita con una membrana di filtro sterile 0. 22 μm per la sterilizzazione e assicurarsi che sia la soluzione madre che la soluzione di lavoro siano chiare prima del filtraggio e non si osservano alcuna precipitazione al microscopio. Non sterilizzare ad alta temperatura o alta pressione.

1. Se il DMSO viene usato come solvente, poiché il DMSO stesso ha una potenza battericida buona, la soluzione preparata è generalmente una soluzione sterile. È solo necessario mantenere sterili l'ambiente operativo e gli strumenti. Si consiglia di preparare una soluzione madre DMSO 1000 × prima dell'esperimento. Se si verifica la contaminazione, filtrare e sterilizzare la soluzione di lavoro.
2. Se l'acqua viene utilizzata come solvente, si consiglia di preparare una soluzione madre di oltre 50 × con acqua sterile, diluirla alla soluzione di lavoro e quindi filtrare e sterilizzarla.

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